跳至正文

脑胶质瘤：神经元-肿瘤突触与免疫微环境的博弈

  • 由
🔭 前沿探索 ⏱ 阅读约15分钟 🔄 2026年3月更新

脑胶质瘤(glioma)是成人中最常见的原发性脑肿瘤，也是目前脑肿瘤领域研究最密集的方向之一。与许多其他肿瘤不同，胶质瘤不是简单地占据大脑空间——它会深度融入大脑的神经环路，借用神经元的通讯方式来驱动自身的浸润与扩散。

近十年，分子生物学与神经科学的交汇让我们对胶质瘤的理解发生了根本性变化：它已不再被视为一个孤立的肿块，而是一种与宿主神经系统深度整合、持续演化的”共生性”恶性病变。这篇文章将带你了解胶质瘤的分类、分子特征、神经生物学机制，以及当前治疗与研究前沿。

📑 目录

什么是脑胶质瘤？

胶质瘤是起源于脑内胶质细胞的肿瘤，是成人原发性脑肿瘤中最常见的类型。[1] 胶质细胞(glial cells)是大脑中负责支持、营养和保护神经元的辅助细胞群，种类包括星形胶质细胞(astrocytes)、少突胶质细胞(oligodendrocytes)和小胶质细胞(microglia)等。

与外科手术可以完整切除的实体瘤不同，胶质瘤的一个关键特征是弥漫性浸润——肿瘤细胞沿着脑白质纤维束和血管周隙广泛迁移，与正常脑组织之间没有清晰边界。这是胶质瘤难以根治的根本原因之一。

🧬 为什么叫”弥漫性”胶质瘤？

成人高级别胶质瘤通常被称为”弥漫性胶质瘤”，指肿瘤细胞以分散方式渗透到周围脑组织，而非形成边界清晰的肿块。正是这种弥漫浸润特性，使得完全手术切除几乎不可能，放化疗后的局部残留也成为复发的主要来源。

在2021年修订的WHO脑肿瘤分类标准中，胶质瘤的分类已从传统的”组织学分级”（观察细胞形态）转向以分子标志物为核心的分型体系。[1] 这一变革深刻改变了我们理解和管理胶质瘤的方式。

分子分型：现代分类的基础

过去几十年里，病理学家依据显微镜下的细胞形态将胶质瘤分为I到IV级。然而大规模基因组研究发现，分子特征比组织学形态更能预测肿瘤的临床行为。[12]

IDH突变：最重要的预后标志

异柠檬酸脱氢酶(IDH，isocitrate dehydrogenase)基因突变是现代胶质瘤分类最核心的分子标志。IDH酶负责细胞代谢中的正常三羧酸循环步骤，突变后产生一种异常代谢物——2-羟基戊二酸(2-HG)，这种”致癌代谢物”可导致基因组大规模甲基化改变，影响细胞分化程序。[1]

🔍 IDH突变与预后

在670例成人弥漫性胶质瘤的队列研究中，IDH-1 R132H突变患者的年龄更轻、肿瘤增殖指数（Ki-67）更低，临床结局显著优于IDH野生型患者。[14] 大规模基因组分析（TCGA数据）进一步证实，IDH突变与1p/19q共缺失等分子特征对临床预后的解释力超过传统组织学分级。[12]

将IDH突变状态与TERT启动子突变、1p/19q共缺失组合分析，可以将浸润性胶质瘤划分为具有显著不同生存结局的分子亚群：三种标志物同时存在与最长生存期相关，IDH野生型（无上述改变）则预后最差。[13]

三大核心亚型

根据2021年WHO分类，成人弥漫性胶质瘤主要分为三大类：[1]

🏥 少突胶质细胞瘤(Oligodendroglioma)

分子特征：IDH突变 + 1p/19q共缺失
特点：三大亚型中预后相对最好，对放化疗较为敏感，部分患者生存期可超过10年。
TERT突变：几乎所有少突胶质细胞瘤均携带TERT启动子突变，是该亚型的附加分子标志。[13]

🏥 星形细胞瘤(Astrocytoma，IDH突变型)

分子特征：IDH突变，无1p/19q共缺失，常伴ATRX突变
特点：预后介于少突胶质细胞瘤与胶质母细胞瘤之间。需注意：少数携带遗传性错配修复缺陷(PMMRDIA)的IDH突变星形细胞瘤，尽管属于IDH突变型，却表现出更高的组织学级别和更差的预后，提示仍需结合更多分子背景进行精细分层。[16]

🏥 胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)

分子特征：IDH野生型（成人）
特点：WHO IV级，是成人中最常见、预后最差的原发性脑肿瘤。标准治疗方案（手术+替莫唑胺+放疗±电场治疗）下，中位总体生存期约15个月，5年生存率不足10%。[2]

年龄与分子特征的交叉

IDH突变胶质瘤主要发生于较年轻的成人群体，但不同年龄段的患者在临床基因组特征、治疗反应和结局上也并非完全同质。多中心回顾性研究显示，儿童、青年与老年IDH突变胶质瘤患者之间存在可识别的差异，年龄分层下的细化认知对临床管理有实际意义。[17]

胶质瘤如何”劫持”神经系统

近年来最令神经肿瘤学界兴奋的发现，是胶质瘤与神经系统之间远比想象中更深的”共谋关系”。胶质瘤细胞不仅寄居于大脑，更主动整合进神经回路，借用神经元的通讯工具驱动自身的生长与扩散。

神经元-肿瘤突触

🧬 肿瘤细胞如何与神经元”握手”

一项里程碑研究（体内动物实验+人体样本分析）证明，高等级胶质瘤细胞可通过依赖AMPA受体的真实突触(synapse)与神经元建立电化学通讯——即所谓”神经元-胶质瘤突触(neurogliomal synapse)”。与此同时，肿瘤细胞之间还通过缝隙连接(gap junction)形成电耦联网络，神经活动驱动的膜去极化可促进肿瘤细胞增殖；阻断这些信号通路在动物模型中可抑制肿瘤进展。[19]

这一发现深刻改变了肿瘤生物学的认知边界——肿瘤并不只是被动地占据空间，而是以接近”神经元”的方式与宿主神经系统建立功能性联系。

神经元样浸润机制

胶质母细胞瘤中存在一类未与肿瘤细胞网络连接的”孤立”肿瘤细胞群体，这类细胞可接受来自神经元的突触输入，并借用神经发育中神经元迁移的分子机制实现全脑浸润。单细胞转录组分析显示，这类细胞对应神经元样/神经前体样细胞状态；神经活动的增加可在动物模型中诱导其侵袭和扩散。[18]

🔍 “孤立浸润者”与”网络核心”双区域模型

一项综合性综述提出胶质母细胞瘤由功能不同的两类区域构成：以单细胞主导的”浸润边缘区”（借用神经元迁移机制扩散）和由肿瘤细胞网络主导的”致密核心区”（通过电耦联放大增殖信号）。这两种机制共同解释了胶质母细胞瘤兼具高度浸润性与治疗耐受性的特征。[6]

重塑大脑回路

胶质母细胞瘤对神经系统的影响不止于肿瘤局部，更涉及对全脑神经回路的系统性重塑。

一项结合术中皮层电记录与肿瘤分子分析的研究（纳入人类患者）发现，胶质母细胞瘤不仅整合进神经环路，还会重塑人类语言等高级皮层网络——这种神经环路重塑程度与患者的总体生存期显著负相关。[20]

利用改造狂犬病毒逆行追踪技术的动物实验进一步揭示，胶质母细胞瘤可在较短时间内快速整合进全脑神经回路，其中胆碱能神经元(cholinergic neurons)的输入对肿瘤侵袭尤为重要；此外，放疗在杀伤肿瘤的同时，也会增强肿瘤与神经元之间的连接强度——这一意外发现对治疗策略设计有重要提示。[22]

🔍 全脑尺度的神经-肿瘤连接组

2025年一项研究绘制了人胶质母细胞瘤跨脑区的神经环路连接图谱（动物模型+人体样本），证明GBM与广泛神经网络存在功能联系，并将神经支配程度与肿瘤进展联系起来，为”全脑尺度的神经-肿瘤连接组(connectome)”概念提供直接证据。[21]

兴奋性失衡与癫痫

约30-50%的胶质瘤患者在病程中会出现癫痫发作。研究发现这不仅是肿瘤占位的结果，更涉及肿瘤主动驱动的神经兴奋性改变。

动物实验揭示，携带癫痫的胶质瘤中，一种称为IGSF3的蛋白通过干扰星形胶质细胞上的Kir4.1钾通道——即通常负责”吸收”突触后多余钾离子的分子——造成局部持续高兴奋状态。这种异常不只引发癫痫，更构成一种驱动肿瘤持续进展的机制。该研究结合了单细胞测序、患者术中皮层电图和体内功能筛选，提示肿瘤相关的脑网络异常可能是一个可干预的治疗节点。[23]

弥漫性胶质瘤中的”脑肿瘤网络”——包括肿瘤-星形胶质细胞网络、神经元-肿瘤突触连接与旁分泌信号——共同构成驱动浸润、生长和治疗抵抗的整合系统，是当前”癌症神经科学”领域的核心研究对象。[5]

免疫微环境：为什么免疫系统”视而不见”

胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，是已知免疫”逃逸”能力最强的肿瘤之一。理解这一点，需要认识肿瘤内部复杂的免疫抑制微环境(tumor microenvironment，TME)。[4]

肿瘤相关巨噬细胞

GBM微环境中，约30-40%的细胞是肿瘤相关巨噬细胞(TAM，tumor-associated macrophages)，来源于两个不同的细胞库：脑内驻留的小胶质细胞(microglia)和从外周血招募进入的单核细胞来源巨噬细胞(monocyte-derived macrophages)。

单细胞RNA测序研究（结合CITE-seq，人与动物模型对比）显示，这两类TAM在新发与复发胶质母细胞瘤中存在竞争性关系与功能分化，但均具有保守的脂代谢和缺氧响应特征，整体上偏向促肿瘤的免疫抑制表型。[11]

🧬 IL4I1：M2样巨噬细胞的促瘤节点

动物实验与多组学分析发现，M2样（促肿瘤型）巨噬细胞中的IL4I1酶在胶质瘤中高表达，与较差预后相关。IL4I1通过促进肿瘤细胞增殖、增强侵袭能力并抑制免疫效应细胞功能，参与构建肿瘤的免疫逃逸生态位，是肿瘤相关巨噬细胞与胶质瘤细胞互作的重要节点。[25]

然而，靶向TAM的治疗并非没有代价。动物实验发现，多种抗胶质瘤治疗（包括抗CSF-1R疗法）在清除肿瘤相关巨噬细胞后，可诱导形成纤维化瘢痕，这些瘢痕反而为残余肿瘤细胞提供了促存活、促休眠并抑制免疫清除的”复发生态位”——在抗CSF-1R治疗模型和患者复发样本中均可观察到这一现象。[26] 这提示简单清除TAM可能带来意想不到的后果。

T细胞耗竭

使用Zman-seq技术对胶质母细胞瘤免疫细胞进行时间分辨单细胞测序的动物研究揭示，NK细胞在肿瘤浸润后约24小时内即转入功能失能程序，而单核细胞则迅速向免疫抑制性巨噬细胞分化。这种快速的免疫抑制转变，解释了GBM为何能在短时间内建立持久的免疫逃逸状态，也为把握潜在干预时间窗提供了线索。[24]

胶质瘤微环境中还存在代谢重编程（如色氨酸代谢通路激活）、细胞间通讯异常，以及血脑屏障对免疫细胞的物理阻隔，这些机制共同构成免疫治疗面临的多重障碍。[4]

IDH突变与免疫表型

IDH突变不仅影响预后，还深刻重塑肿瘤的免疫生态。观察性研究比较不同IDH状态的弥漫性胶质瘤发现，IDH野生型肿瘤（如胶质母细胞瘤）较IDH突变型具有更高的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和PD-L1表达。[15] 这一现象提示IDH状态在决定免疫治疗反应差异中可能扮演关键角色。

肿瘤演化：从初诊到复发

胶质母细胞瘤在初诊与复发之间会经历显著的生物学演化，而这种演化遵循一定规律。

对123对纵向GBM样本（初诊配对复发样本）的蛋白基因组整合分析显示，复发过程中肿瘤倾向于从高增殖状态向神经元样、突触生成相关状态转变，同时伴随WNT/PCP与BRAF等通路的翻译后激活。[10] 这意味着复发GBM的生物学特征与初发肿瘤可能显著不同，针对初发设计的治疗方案在复发后效果可能受限。

🔍 复发的”神经元样转变”

胶质母细胞瘤复发时的”神经元样转分化”趋势，与前述神经-肿瘤网络的整合过程高度吻合：随着治疗压力的筛选，更能与神经系统融合的细胞亚群得以存活，并主导复发肿瘤的生物学行为。这一演化模式为复发肿瘤提供了潜在的分子靶点。[10]

当前治疗格局

标准治疗

胶质母细胞瘤目前的标准治疗方案包括：最大限度安全切除手术、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)同步放化疗、辅助化疗，以及可选的肿瘤治疗电场(TTF，tumor-treating fields)。[2]

MGMT启动子甲基化状态是预测替莫唑胺疗效的重要生物标志物——MGMT甲基化患者对TMZ反应更好，这与IDH突变带来的表观遗传改变有一定关联。[2]

IDH靶向治疗

针对IDH突变胶质瘤，IDH抑制剂是近年最重要的治疗突破之一。Vorasidenib是一种可穿越血脑屏障的IDH1/2双重抑制剂，INDIGO III期临床试验证明其在低级别IDH突变胶质瘤（术后残留/监测阶段）中显著延长无进展生存期，并推迟了启动进一步治疗的时间节点。[7]

🏥 INDIGO试验的临床意义

在vorasidenib获批之前，低级别IDH突变胶质瘤的常规策略是术后”观察等待”——即不立即给予放化疗，等待症状或影像学进展。INDIGO试验提示，早期使用IDH抑制剂可以改变这一疾病监测窗口期的格局，将其从”被动等待进展”转为”主动抑制进展”。[7]

CAR-T细胞治疗

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）是目前GBM免疫治疗中最具前景的方向之一，但将其应用于实体瘤尤其是脑肿瘤面临独特挑战：靶抗原异质性（不同细胞表达不同抗原）、T细胞在肿瘤微环境中的功能失活，以及给药方式（静脉注射的T细胞难以穿透血脑屏障）。

近期两项早期临床研究提供了重要的概念验证：

🏥 脑室内CARv3-TEAM-E T细胞（首次人体研究）

3名复发性GBM患者接受脑室内(intraventricular)给药的CARv3-TEAM-E双功能T细胞治疗。治疗未出现3级以上毒性，且在数天内可观察到快速而显著的影像学肿瘤退缩，但其中2例反应持续时间有限，肿瘤最终复发。[8]

🏥 鞘内双靶点CAR-T（EGFR/IL13Rα2，1期中期结果）

6名复发多灶性GBM患者接受鞘内(intrathecal)给药的双靶点CAR-T治疗，同时靶向EGFR和IL13Rα2两种GBM高表达抗原，以应对肿瘤异质性。研究证实了方案的安全性与可行性，并观察到部分患者的客观缓解信号。[9]

这两项研究共同提示，局部给药（脑室内/鞘内）可能是克服血脑屏障问题的有效途径。CAR-T在GBM中的研究仍处于早期阶段，长期疗效和最优设计有待更多试验数据。[3]

神经活性药物再利用

基于胶质瘤与神经系统深度整合的生物学认知，一个自然的问题是：现有的神经活性药物（作用于神经受体和通路的药物）是否能对肿瘤产生影响？

一项体外研究对27名GBM患者的新鲜肿瘤样本进行了大规模药物筛选，测试了132种药物、超过2500次反应，发现多类神经活性药物对胶质母细胞瘤具有体外活性。机器学习分析归纳出AP-1/BTG相关的抑瘤网络，并识别出具有前景的候选药物。[27] 需要注意这是体外研究，距离临床应用还需要更多验证。

类器官：连接实验室与床边

胶质母细胞瘤研究的一个长期瓶颈是缺乏能真实重现肿瘤异质性的实验模型——传统细胞系在传代过程中会丧失原发肿瘤的许多关键特征。

患者来源GBM类器官(patient-derived GBM organoids，PDOs)的建立解决了这一问题。体外研究证明，PDOs可较好保留原发肿瘤的组织学特征、细胞多样性、基因表达与突变谱，并在移植模型中表现出快速侵袭性，是研究GBM异质性、药物敏感性和个体化治疗的高质量前临床平台。[28] 相关构建、传代、冻存与应用流程也已形成详细的标准化方案。[29]

🔍 类器官作为CAR-T的”实时替身”

最新研究将患者来源GBM类器官与同期临床自体CAR-T产品配对使用，发现类器官中的抗原下降与肿瘤细胞裂解程度可预测患者脑脊液中的CAR-T扩增情况和临床反应。这一发现提示类器官不仅是药物筛选工具，还可作为CAR-T疗效与耐药的”实时监测窗口”，为个体化免疫治疗决策提供支持。[30]

📌 要点回顾

  • 脑胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，以弥漫性浸润为核心特征，现代分类以IDH突变等分子标志物为基础，而非传统组织学形态。
  • IDH突变是最重要的预后分子标志——IDH突变型（少突胶质细胞瘤、IDH突变星形细胞瘤）预后显著优于IDH野生型胶质母细胞瘤，但需结合1p/19q共缺失、TERT突变等综合判断。
  • 胶质瘤不是孤立的肿块，而是与神经系统深度整合的”共生”病变：肿瘤细胞通过真实突触接受神经元输入，借用神经元迁移机制实现全脑浸润，并系统性地重塑大脑回路——神经环路重塑程度与患者生存负相关。
  • 胶质母细胞瘤的免疫逃逸由多重机制共同维持：M2样巨噬细胞的快速极化、NK细胞和T细胞的早期失能、IL4I1等促肿瘤代谢节点，以及血脑屏障的物理阻隔。
  • 复发GBM会向神经元样细胞状态转变，这一演化趋势与肿瘤-神经整合的加深相关，为复发肿瘤提供了不同于初发的分子靶点。
  • IDH抑制剂vorasidenib在INDIGO试验中改变了低级别IDH突变胶质瘤的治疗时机；脑室内/鞘内局部给药CAR-T在早期临床研究中显示出概念验证信号，但仍处于探索阶段。
  • 患者来源类器官可保留原发肿瘤异质性，并可作为CAR-T疗效预测的”实时替身”，是连接基础研究与个体化临床决策的重要平台。

参考文献

  1. Weller M et al. (2024). Glioma. Nature reviews. Disease primers. PubMed
  2. Wen P et al. (2020). Glioblastoma in adults: a Society for Neuro-Oncology (SNO) and European Society of Neuro-Oncology (EANO) consensus review on current management and future directions. Neuro-oncology. PubMed
  3. Liu Y et al. (2024). Immunotherapy for glioblastoma: current state, challenges, and future perspectives. Cellular & molecular immunology. PubMed
  4. Lin H et al. (2024). Understanding the immunosuppressive microenvironment of glioma: mechanistic insights and clinical perspectives. Journal of hematology & oncology. PubMed
  5. Yang Y et al. (2022). Brain Tumor Networks in Diffuse Glioma. Neurotherapeutics. PubMed
  6. Heuer S et al. (2023). Glioblastoma revisited: from neuronal-like invasion to pacemaking. Trends in cancer. PubMed
  7. Mojica C et al. (2025). Advances in IDH-mutant glioma management: IDH inhibitors, clinical implications of INDIGO trial, and future perspectives. Future oncology. PubMed
  8. Choi B et al. (2024). Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. The New England journal of medicine. PubMed
  9. Bagley S et al. (2024). Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nature medicine. PubMed
  10. Kim K et al. (2024). Integrated proteogenomic characterization of glioblastoma evolution. Cancer cell. PubMed
  11. Pombo Antunes A et al. (2021). Single-cell profiling of myeloid cells in glioblastoma across species and disease stage reveals macrophage competition and specialization. Nature neuroscience. PubMed
  12. Brat D et al. (2015). Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. The New England journal of medicine. PubMed
  13. Eckel-Passow J et al. (2015). Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors. The New England journal of medicine. PubMed
  14. Wang P et al. (2016). IDH-1R132H mutation status in diffuse glioma patients: implications for classification. Oncotarget. PubMed
  15. Berghoff A et al. (2017). Correlation of immune phenotype with IDH mutation in diffuse glioma. Neuro-oncology. PubMed
  16. Suwala A et al. (2021). Primary mismatch repair deficient IDH-mutant astrocytoma (PMMRDIA) is a distinct type with a poor prognosis. Acta neuropathologica. PubMed
  17. Lim-Fat M et al. (2024). A comparative analysis of IDH-mutant glioma in pediatric, young adult, and older adult patients. Neuro-oncology. PubMed
  18. Venkataramani V et al. (2022). Glioblastoma hijacks neuronal mechanisms for brain invasion. Cell. PubMed
  19. Venkatesh H et al. (2019). Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. PubMed
  20. Krishna S et al. (2023). Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival. Nature. PubMed
  21. Sun Y et al. (2025). Brain-wide neuronal circuit connectome of human glioblastoma. Nature. PubMed
  22. Tetzlaff S et al. (2025). Characterizing and targeting glioblastoma neuron-tumor networks with retrograde tracing. Cell. PubMed
  23. Curry R et al. (2023). Glioma epileptiform activity and progression are driven by IGSF3-mediated potassium dysregulation. Neuron. PubMed
  24. Kirschenbaum D et al. (2024). Time-resolved single-cell transcriptomics defines immune trajectories in glioblastoma. Cell. PubMed
  25. Ye F et al. (2023). IL4I1 in M2-like macrophage promotes glioma progression and is a promising target for immunotherapy. Frontiers in immunology. PubMed
  26. Watson S et al. (2024). Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence. Cancer cell. PubMed
  27. Lee S et al. (2024). High-throughput identification of repurposable neuroactive drugs with potent anti-glioblastoma activity. Nature medicine. PubMed
  28. Jacob F et al. (2020). A Patient-Derived Glioblastoma Organoid Model and Biobank Recapitulates Inter- and Intra-tumoral Heterogeneity. Cell. PubMed
  29. Jacob F et al. (2020). Generation and biobanking of patient-derived glioblastoma organoids and their application in CAR T cell testing. Nature protocols. PubMed
  30. Logun M et al. (2025). Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy. Cell stem cell. PubMed