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脑肠互作与神经退行性疾病：从肠道菌群到大脑病理

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🔭 前沿探索 ⏱ 阅读约12分钟 🔄 2026年3月更新

你有没有想过，帕金森病、阿尔茨海默病这些”脑部疾病”，可能早在肠道里就已经悄悄开始了？

过去几十年，神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）始终是医学界最难攻克的领域之一。科学家们长期将目光锁定在大脑本身——神经元如何死亡、蛋白质如何错误折叠。然而近年来，一条来自意想不到之处的线索越来越清晰：肠道。肠道与大脑通过一条复杂的双向高速公路紧密相连，这条通路被称为脑肠轴（gut-brain axis）。越来越多的研究提示，肠道菌群失衡、肠道炎症，甚至某些特殊蛋白质，都可能沿着这条通路影响大脑，并在神经退行性疾病的发生发展中扮演重要角色。

📋 目录

什么是脑肠轴？

人体拥有两个神经系统——一个在颅内，另一个在肠壁里。后者被称为肠神经系统（enteric nervous system, ENS），包含约五亿个神经元，有时被戏称为”第二大脑”。脑肠轴就是连接这两套系统的双向通讯网络，主要通道包括：

🧠 脑肠轴的主要通讯通道

  • 迷走神经（vagus nerve）：从脑干延伸至腹部，是大脑与肠道之间最重要的”直通电话”。约80%的信号由肠道向上传递至大脑。
  • 免疫系统：肠道含有全身约70%的免疫细胞，肠道炎症可引发全身性免疫反应，进而影响脑内炎症状态。
  • 菌群代谢物：肠道菌群产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）、吲哚衍生物等，可通过血液循环到达大脑，调节神经炎症和神经元功能[13]。
  • 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴：压力反应系统，连接情绪、免疫与代谢。

正常情况下，这条通路维持着精妙的平衡。然而当肠道菌群失衡（dysbiosis）或肠道屏障受损时，有害信号便可能沿通路传递至大脑，引发或加速神经退行性改变[12]。

帕金森病：从肠道出发的旅程

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的核心病理特征是α-突触核蛋白（alpha-synuclein, α-syn）的异常聚集，形成路易小体（Lewy bodies），并在神经元间逐渐扩散，最终破坏黑质（substantia nigra）的多巴胺能神经元，导致运动障碍。

神经病理学家Braak在21世纪初提出了著名的”Braak假说”——PD的病理扩散可能起源于嗅球或肠神经系统，而非大脑本身。这一假说长期缺乏直接证据，直到近年来一系列动物实验才让它变得越来越可信。

🔬 里程碑研究：α-突触核蛋白的跨神经元旅行

2019年发表于《Neuron》的一项小鼠实验中，Kim等人将病理性α-突触核蛋白原纤维直接注射进小鼠十二指肠与幽门肌层。研究者随后的追踪发现，病理信号先出现在迷走神经背核，继而逐步向脑干、杏仁核和黑质传播，并伴随多巴胺能神经元丢失，小鼠同时出现运动障碍及非运动症状[1]。这是”肠道起源”假说最直接的实验证明之一。

随后的研究进一步扩充了这一图景。2021年，Van Den Berge等人在大鼠模型中发现，年龄是影响这条传播路径效率的关键因素——老龄大鼠的α-突触核蛋白病理沿自主神经向中枢扩散的速度和程度显著高于年轻大鼠，伴随更明显的自主神经功能障碍[4]。这为老年人PD高发提供了脑肠轴层面的机制解释。

更引人注目的是来自非人灵长类动物的双向传播证据。2020年，Arotcarena等人在猕猴模型中证明，无论将患者来源的路易小体提取物注入肠道还是纹状体，都能诱导黑质纹状体损伤和肠神经系统病理[18]。这说明突触核蛋白病的传播是双向的——不仅可以从肠到脑，也可以从脑到肠。

🧠 肠道炎症：PD的加速器

肠道炎症是另一个不可忽视的环节。2019年Kishimoto等人在α-突触核蛋白突变小鼠中，用化学方法诱导慢性轻度肠道炎症（类似人类炎症性肠病的低度炎症状态）。结果显示，肠炎小鼠的运动障碍出现时间明显提前，脑内α-突触核蛋白病理也显著加重[5]。慢性肠道炎症不是PD的直接病因，但可能是重要的加速因素。

菌群本身呢？2024年，Munoz-Pinto等人将PD患者的粪便菌群移植给野生型小鼠，发现这些菌群可以通过触发肠道免疫失衡，驱动受体小鼠出现中脑多巴胺能神经元减少、α-突触核蛋白相关病理和行为异常[2]。2025年，一项历时8个月的小鼠纵向研究进一步确认，肠道菌群不仅与PD病理共存，而且能够主动促进α-突触核蛋白从肠道向大脑的传播和疾病进展[3]。

脑起源型 vs. 肠起源型帕金森

并非所有帕金森病患者都遵循相同的疾病路径。2019年，Borghammer等人提出了一个影响深远的假说框架：PD可能存在两种截然不同的起源亚型[17]。

🧠 PD两亚型假说

  • 脑起源型（Brain-first PD）：病理始于大脑（如杏仁核），然后向下传播至外周自主神经系统，包括肠神经系统。典型特征：早期以中枢症状为主，便秘等肠道症状出现较晚。
  • 肠起源型（Gut-first PD）：病理起源于肠神经系统或其他外周自主神经，沿迷走神经向上传至脑干和大脑。典型特征：便秘、嗅觉减退等非运动症状可在运动症状出现前数年甚至数十年就已发生。

这一框架有助于解释PD患者临床表现的高度异质性，也提示不同亚型患者可能需要不同的治疗策略。

值得关注的是，部分流行病学研究观察到，曾接受迷走神经干切断术（vagotomy）的患者PD发病率可能低于未手术人群，尽管不同研究结论尚不完全一致。若这一关联成立，则间接支持了”肠道起源”路径对部分PD患者的重要性。

阿尔茨海默病：菌群与大脑的隐秘关联

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）与脑肠轴的关系同样引人关注，但与PD相比，机制图景更为复杂，研究尚处于快速发展阶段。

2017年，Vogt等人发表了较早期的系统性描述：AD患者肠道菌群多样性下降，菌群结构显著偏移，且这些改变与脑脊液中的Aβ、tau生物标志物水平以及炎症因子存在关联[8]。

更令人印象深刻的是2023年来自《Science Translational Medicine》的一项研究。Ferreiro等人纳入164名认知完全正常的受试者，其中49名已有早期AD生物标志物异常（但尚无任何症状）。分析发现，这49名”前临床AD”个体的肠道菌群组成和功能已出现可识别的差异，且独立于饮食、年龄等混杂因素[7]。这说明肠道微生态的改变，可能比认知症状的出现还要早。

🔬 菌群移植实验揭示因果链

相关性研究总会引出一个问题：是菌群失衡导致了AD，还是AD本身影响了菌群？2022年，Chen等人在AD小鼠模型（3×Tg-AD模型）中给出了部分答案：将这些小鼠置于无菌环境中，其脑内Aβ斑块、tau病理和认知障碍都显著减轻；而当把AD患者的粪便菌群移植给无菌小鼠时，则重新诱导出脑内炎症和病理负担。机制上，研究者发现Bacteroides属细菌的富集、多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢异常及神经炎症通路激活是其中的关键环节[6]。

2023年，一项系统综述与荟萃分析整合了多项AD/轻度认知障碍（MCI）的肠道菌群研究，结果显示患者存在稳定的菌群失衡模式，涉及多个菌属丰度异常，说明这并非孤立的偶然发现[9]。

菌群影响大脑的三条通路

综合目前的研究证据，肠道菌群主要通过以下三条路径影响神经退行性疾病的进程[12][15][16]：

🧠 通路一：系统性慢性炎症

肠道菌群失衡时，革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS）可能渗入血液，激活全身免疫反应，引发持续性低度炎症。这种慢性炎症状态可破坏血脑屏障（blood-brain barrier, BBB），促使炎症因子进入脑内，激活小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞（astrocyte），最终造成神经炎症和神经元损伤[12][16]。

🧠 通路二：菌群代谢物的双向调控

健康菌群可产生短链脂肪酸（SCFA）如丁酸盐（butyrate），能够抑制神经炎症、维护血脑屏障完整性。菌群失衡时，SCFA产量下降，其保护作用随之减弱。此外，某些菌群代谢物如三甲胺氧化物（TMAO）和特定的吲哚衍生物，也可影响蛋白质错误折叠和神经炎症[13][15]。相对应的，吲哚-3-丙酸（IPA）等代谢物则表现出神经保护潜力（见后文）。

🧠 通路三：迷走神经介导的神经传播

肠神经系统和迷走神经构成了病理性蛋白质（如α-突触核蛋白）从外周传入中枢的”高速公路”。多项动物研究已证明，聚集性α-突触核蛋白可以在肠神经系统与中枢神经系统之间通过这条路径跨神经元传播，且这种传播是双向的[1][18]。氧化应激（ROS/RNS）可能进一步促进这一过程中α-突触核蛋白的聚集与传播[13]。

此外，菌群还可通过影响miRNA表达等表观遗传机制参与神经退行性过程[15]。这三条通路并非相互独立，而是形成复杂的交互网络，共同构成脑肠轴参与神经退行性疾病的机制图谱。

从机制到干预：益生菌与合生元

如果失衡的肠道菌群能够损害大脑，那么重建健康的菌群是否能起到保护作用？这一思路已开始走向临床验证阶段。

💊 RCT证据：合生元辅助治疗帕金森病

2025年发表的一项随机对照试验纳入66例PD患者，在标准左旋多巴治疗基础上额外给予合生元（synbiotic，即益生菌与益生元的复合制剂）干预，持续3个月。研究靶向微生物-肠-脑轴及神经炎症机制，结果支持合生元可作为辅助治疗，改善部分临床症状和炎症相关指标[10]。这是目前为数不多、直接在PD患者中评估菌群干预效果的RCT之一，尽管样本量尚有限。

💊 RCT证据：益生菌提升老年人神经保护代谢物

2023年，一项多中心双盲随机对照试验纳入健康老年人（非神经退行性疾病患者），给予益生菌补充后，受试者来源于菌群的吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid, IPA）水平明显提升，并与神经保护相关指标改善相关。体外实验进一步证实IPA具有直接的神经保护活性[11]。这项研究为”菌群代谢物可介导脑保护”提供了人体层面的机制证据。

除益生菌和合生元外，粪菌移植（FMT）、饮食调整（如地中海饮食、增加膳食纤维）等干预方式也在研究探索中，整体上均以调节肠道菌群为核心目标[14]。但目前临床证据仍较初步，相关干预方案尚未形成临床指南推荐。

未解之谜与研究前沿

尽管过去十年脑肠轴领域取得了显著进展，大量关键问题仍有待解答：

  • 因果方向尚未在人体中完全确立。动物实验中菌群移植已能诱导神经病理，但人体研究大多仍为观察性。是菌群失衡推动了疾病，还是疾病早期改变了菌群？二者可能相互促进，形成恶性循环。
  • 哪些菌属/菌种最关键？不同研究报告的”问题菌群”不完全一致，这部分源于研究人群、方法学和地域差异。建立更统一的、具有诊断意义的菌群特征仍是未来方向[9]。
  • 干预时机至关重要。前临床AD阶段的菌群改变已可被检测到[7]，这提示早期干预可能更有价值。但何时开始干预、如何精准识别高风险人群，还需要更多纵向研究。
  • 跨疾病共通机制。脑肠轴失调不仅与PD和AD相关，还与ALS（肌萎缩侧索硬化）、HD（亨廷顿病）等其他神经退行性疾病有关[14]，但各疾病的具体机制差异有待厘清。

📌 要点回顾

  • 脑肠轴是连接肠道与大脑的双向通讯网络，主要通过迷走神经、免疫系统和菌群代谢物发挥作用。
  • 动物实验（含小鼠和非人灵长类）已证明，病理性α-突触核蛋白可沿迷走神经从肠道向大脑传播，支持帕金森病的”肠道起源”假说；传播具有双向性。
  • 帕金森病可能存在”脑起源型”和”肠起源型”两种亚型，后者的便秘、嗅觉减退等非运动症状往往早于运动症状出现数年。
  • 慢性肠道炎症可加速α-突触核蛋白病理和运动障碍进展（小鼠模型）；年龄增大会显著增强肠-脑病理传播效率（大鼠模型）。
  • 阿尔茨海默病患者的菌群失衡与脑内Aβ/tau病理、神经炎症相关；前临床AD阶段即可检测到菌群改变；AD菌群移植可在小鼠中诱导神经病理，因果链初步成立。
  • 菌群通过三条主要通路影响大脑：①系统性慢性炎症→血脑屏障破坏→神经炎症；②菌群代谢物（SCFA保护性，TMAO有害性）；③迷走神经介导的蛋白病理传播。
  • 初步临床RCT（共66例PD患者）提示合生元辅助治疗可改善部分指标；益生菌可提升老年人神经保护代谢物IPA水平。目前证据仍处于早期阶段，干预方案尚无临床指南推荐。
  • 脑肠轴研究的核心价值在于：神经退行性疾病的发生可能比我们想象的更早开始，且早期信号可能就藏在肠道里。

参考文献

  1. Kim S, et al. Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease. Neuron. 2019. PMID: 31255487
  2. Munoz-Pinto M, et al. Gut-first Parkinson’s disease is encoded by gut dysbiome. Molecular Neurodegeneration. 2024. PMID: 39449004
  3. Wu J, et al. Gut microbiota promote the propagation of pathologic α-syn from gut to brain in a gut-originated mouse model of Parkinson’s disease. Brain, Behavior, and Immunity. 2025. PMID: 40187668
  4. Van Den Berge N, et al. Ageing promotes pathological alpha-synuclein propagation and autonomic dysfunction in wild-type rats. Brain. 2021. PMID: 33880502
  5. Kishimoto Y, et al. Chronic Mild Gut Inflammation Accelerates Brain Neuropathology and Motor Dysfunction in α-Synuclein Mutant Mice. Neuromolecular Medicine. 2019. PMID: 31079293
  6. Chen C, et al. Gut microbiota regulate Alzheimer’s disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation. Gut. 2022. PMID: 35017199
  7. Ferreiro A, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine. 2023. PMID: 37315112
  8. Vogt N, et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Scientific Reports. 2017. PMID: 29051531
  9. Jemimah S, et al. Gut microbiome dysbiosis in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2023. PMID: 37224131
  10. Ramadan M, et al. Randomized controlled trial evaluating synbiotic supplementation as an adjuvant therapy in the treatment of Parkinson’s disease. Inflammopharmacology. 2025. PMID: 40434674
  11. Kim C, et al. Gut microbiota indole-3-propionic acid mediates neuroprotective effect of probiotic consumption in healthy elderly: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial and in vitro study. Clinical Nutrition. 2023. PMID: 37150125
  12. Mou Y, et al. Gut Microbiota Interact With the Brain Through Systemic Chronic Inflammation: Implications on Neuroinflammation, Neurodegeneration, and Aging. Frontiers in Immunology. 2022. PMID: 35464431
  13. Kalyanaraman B, et al. Gut microbiome, short-chain fatty acids, alpha-synuclein, neuroinflammation, and ROS/RNS: Relevance to Parkinson’s disease and therapeutic implications. Redox Biology. 2024. PMID: 38377788
  14. Ma Y, et al. Therapeutics for neurodegenerative diseases by targeting the gut microbiome: from bench to bedside. Translational Neurodegeneration. 2024. PMID: 38414054
  15. Caradonna E, et al. The Brain-Gut Axis, an Important Player in Alzheimer and Parkinson Disease: A Narrative Review. Journal of Clinical Medicine. 2024. PMID: 39064171
  16. Yang J, et al. The Gut Microbiota Modulates Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease: Elucidating Crucial Factors and Mechanistic Underpinnings. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2024. PMID: 39460538
  17. Borghammer P, et al. Brain-First versus Gut-First Parkinson’s Disease: A Hypothesis. Journal of Parkinson’s Disease. 2019. PMID: 31498132
  18. Arotcarena M, et al. Bidirectional gut-to-brain and brain-to-gut propagation of synucleinopathy in non-human primates. Brain. 2020. PMID: 32380543