人类已经能够用声音改变大脑的工作方式——不用开刀，不用电极，不用药物，只需将一束精准聚焦的超声波穿过颅骨，投射到大脑深处的特定区域。这项技术叫做聚焦超声神经调控（focused ultrasound neuromodulation，简称 FUS），正在从神经科学实验室走向临床治疗的前沿。
与我们熟悉的经颅磁刺激（TMS）或经颅直流电刺激（tDCS）相比，超声的独特之处在于它能”打得更深、瞄得更准”。前额叶、海马体、杏仁核、伏隔核——这些藏在大脑深处、与记忆、情绪和成瘾密切相关的结构，都正在成为超声神经调控的研究靶点。[6][7] 这篇文章将带你从物理原理出发，理解超声是如何”说服”神经元改变行为的，并梳理目前研究在阿尔茨海默病、抑郁症、成瘾等领域取得了哪些进展。
📋 目录
什么是超声神经调控？
超声是频率高于人耳可听范围（20 kHz 以上）的机械波。医学超声成像用的频率通常在 1–15 MHz，而用于神经调控的经颅聚焦超声（transcranial focused ultrasound，tFUS）工作频率一般在 0.25–1 MHz，这个相对较低的频率能更有效地穿透颅骨并在脑组织内聚焦。
关键在于”聚焦”二字。通过相控阵换能器（phased array transducer）将多个超声振元的声波汇聚到同一焦点，可以在脑内几毫米大小的区域内产生足够的声压，同时在周围组织中维持极低的能量密度。这是超声神经调控区别于全身性干预的根本所在。[5]
超声在医学中有两种截然不同的应用路径：
- 高强度聚焦超声（HIFU）：用于热消融，如消融颤抖性震颤或子宫肌瘤，目的是”破坏”目标组织。
- 低强度聚焦超声（LIFU）：用于神经调控，声压远低于消融阈值，目的是”改变”神经元的活动状态，而非损伤。本文聚焦于这一方向。
经颅脉冲刺激（transcranial pulse stimulation，TPS）是超声神经调控的另一个变体，使用极短的超声脉冲（通常为微秒级），结合导航系统精确定位刺激位置。TPS已在阿尔茨海默病的临床试验中显示出初步疗效信号。[8][9]
声波如何影响神经元？
超声波是机械波，它的作用对象是神经细胞膜上的机械敏感离子通道（mechanosensitive ion channels）。当声波的压力波动传至神经元时，细胞膜发生微小形变，这种形变足以激活某些对机械刺激敏感的通道，改变离子流动，进而影响神经元的放电概率。
动物实验（哺乳动物原代皮层神经元）揭示了一条清晰的信号路径：[21]
- 机械敏感钙通道激活：超声的机械压力激活细胞膜上的机械敏感通道，允许钙离子（Ca²⁺）缓慢流入细胞。
- 钙离子逐步积累：单次超声刺激的钙内流量较小，但随着刺激持续或重复，细胞内钙离子浓度逐渐升高。
- 电压门控通道放大：钙离子浓度升高后激活钙依赖的电压门控通道，产生信号放大效应。
- 爆发式放电：放大后的去极化最终触发神经元的动作电位爆发（burst firing）。
另一个重要的机械敏感通道是 Piezo1。利用条件性 Piezo1 基因敲除的小鼠模型，研究者发现 Piezo1 缺失后，超声诱发的神经钙信号、肢体运动反应和肌电信号均显著减弱；同时，不同脑区对超声的敏感性与该区域 Piezo1 的表达水平相关。[22] 这说明 Piezo1 是超声神经调控的重要分子介质之一，但可能并非唯一通路。
体外实验（神经元培养）发现，超声还可以通过离子型谷氨酸受体调节神经元的钾电流，并引起持续数小时的兴奋性变化。[25] 这意味着超声的作用不仅是即时的机械扰动，还可能通过突触可塑性机制产生更持久的神经重塑，这对理解临床上观察到的”离线效应”（刺激结束后仍持续的脑功能变化）具有重要意义。
在麻醉大鼠的体感皮层施加10分钟低强度聚焦超声后，研究者观察到体感诱发电位（somatosensory evoked potentials）出现持续半小时以上的变化，这是早期超声”离线神经调控”概念的重要实验证据。[23]
体外实验还表明，即使用药物阻断了神经网络之间的突触传递，单次短脉冲超声仍然能够直接刺激单个神经元产生动作电位，[24] 说明超声对单神经元具有直接的机械-电转化作用，而不仅仅是通过改变网络活动来间接发挥效果。
毫米级精度：超声的核心优势
与现有非侵入性脑刺激技术相比，超声最突出的优势是空间分辨率高和深部穿透能力强。
- 经颅磁刺激（TMS）：只能有效刺激皮层表面（约1–2 cm深），聚焦范围约1–2 cm²
- 经颅直流电刺激（tDCS）：电流在颅骨和脑组织中扩散，空间分辨率更低
- 低强度聚焦超声（LIFU）：可深达皮层下结构（5 cm以上），焦点直径可达毫米量级，通过颅骨实现
- 深脑刺激（DBS）：精度极高，但需要外科手术植入电极
综述文献将 tFUS 的这一特性概括为”非侵入式深脑刺激的替代方案”[6]——它在理论上填补了”非手术但能精准到达深部结构”这个技术空白。在灵长类动物实验中，MRI引导下对猴脑体感网络施加聚焦超声，fMRI同步记录到不仅局部靶点被激活，与靶点功能相连的下游网络也出现了响应，证明超声具备网络层面的调控能力。[19]
阿尔茨海默病：最成熟的临床探索
截至目前，超声神经调控在人体中研究最充分的疾病领域是阿尔茨海默病（AD）。这里有两条研究路径并行推进：血脑屏障开放用于药物递送，以及低强度超声直接调控神经网络。
一项发表于《JAMA Network Open》的随机、双盲、假刺激对照交叉试验纳入了60例阿尔茨海默病患者，评估经颅脉冲刺激（TPS）的疗效。[9] 结果提示 TPS 组在认知功能和脑功能网络层面出现积极变化，总体耐受性良好。这是目前超声神经调控领域设计最严格的人体随机对照试验之一，显著提升了该领域的证据等级。
在此之前，2020年的早期临床研究已经报告了导航下TPS在阿尔茨海默病患者中的可行性与安全性，并观察到认知评分和功能连接的改善信号。[8] 2026年发表的另一项双盲、安慰剂对照试点研究评估了轻度阿尔茨海默病患者接受30次经颅超声刺激后的结果，在阿尔茨海默病评估量表认知分量表（ADAS-cog）和简易精神状态检查（MMSE）上观察到改善趋势，不良事件较少。[10]
一项2022年的系统综述纳入了截至该年的35项人体经颅超声神经调控研究，总体结论是：TUS在人体中耐受性良好，可以调节运动、感觉、认知和情绪相关脑网络，但样本量普遍较小，参数设置差异很大，疗效证据仍以探索性为主。[1]
精神疾病：深部靶点的新希望
超声的深部穿透能力在精神疾病领域具有特殊意义——与焦虑、成瘾、抑郁相关的关键脑区（杏仁核、伏隔核、前额叶深层）恰恰是TMS难以触及的皮层下结构。
杏仁核与情绪调节
杏仁核（amygdala）是大脑的”警报系统”，与恐惧、焦虑和情绪反应密切相关。一项双盲假刺激对照研究使用MRI引导的tFUS直接靶向左侧杏仁核，在功能性磁共振成像（fMRI）层面可以观察到杏仁核的BOLD信号被成功调节，并在情绪和焦虑相关症状上出现改善信号。[11] 这说明tFUS有望突破现有非侵入性刺激只能间接调控皮层下结构的限制。
伏隔核与成瘾
伏隔核（nucleus accumbens）是大脑奖赏回路的核心节点，在成瘾行为中扮演关键角色。一项前瞻性开放标签单臂研究针对重度阿片使用障碍患者进行双侧伏隔核低强度聚焦超声神经调控（每次约20分钟），随访90天，评估安全性、可行性以及对渴求感和使用行为的影响。结果提示该方案总体可耐受，并可能降低药物渴求感。[12] 这是超声神经调控在精神成瘾领域的重要概念验证研究。
前额叶与抑郁
一项单盲随机对照临床研究靶向左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）特定亚区（BA46区），评估低强度经颅超声刺激治疗抑郁的安全性和有效性。研究结合光学导航与MR声辐射力成像进行精准定位，结果在症状量表和fMRI指标上均出现改善趋势。[13] DLPFC正是重复经颅磁刺激（rTMS）治疗抑郁的经典靶点，超声在同一靶点上的探索进一步拓展了非侵入性神经调控的可能边界。
2024年一篇系统综述梳理了聚焦超声在精神疾病中的应用进展，认为杏仁核、伏隔核、前额叶等深部环路是新兴靶点，初步证据支持其在成瘾、焦虑和情绪障碍中的可行性，但临床数据仍非常有限，持续疗效与安全性需要进一步验证。[4]
慢性疼痛：调控疼痛情感回路
疼痛的体验不仅仅是”感觉到疼”，它还有一个”情感维度”——让人感到痛苦的心理成分，与前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）等脑区密切相关。一项随机交叉假刺激对照试验在慢性疼痛患者中用低强度经颅聚焦超声调节前扣带回等疼痛相关深部回路，发现相当比例的受试者在主动刺激后1天和7天出现临床意义上的疼痛减轻。[14] 这项研究说明 tFUS 有可能在不依赖外科手术的前提下，直接调控与疼痛感受相关的中枢回路。
参数的艺术：兴奋还是抑制？
超声神经调控一个令人着迷又令人困惑的特性是：它可以产生双向效应——相同的技术既可以兴奋神经元，也可以抑制神经元，具体效果取决于参数设置。
- 声压幅度（SPa）：压力越高通常兴奋效应越强，但超过一定阈值后效应可能翻转
- 脉冲重复频率（PRF）：决定每秒的刺激节律，与神经振荡频率的匹配关系影响效果
- 占空比（duty cycle）：脉冲”开”的时间比例，连续波与脉冲波效果不同
- 刺激持续时间：短暂刺激（秒级）与长时程刺激（分钟级）的机制可能不同
- 脑区特性：不同脑区的细胞构成、髓鞘化程度、机械敏感通道表达量各异
针对这一问题，一项在多个觉醒相关脑区开展的动物实验（结合光纤记录技术）系统探索了参数优化策略。研究发现，不同脑区和细胞类型的最佳参数并不相同，但经过优化的参数可以稳定诱发靶点特异的行为和生理改变，而相同能量但未优化的参数效果则明显较弱。[20] 这推动了超声神经调控从”能刺激”走向”可编程精准调控”的技术演进。
在非人灵长类（猴）的研究中，对背侧纹状体进行长达两年的重复低强度聚焦超声神经调控，评估了动机和认知行为效应。结果显示，反复刺激在行为层面可产生稳定影响，且未见明显功能退化，为长期、重复式深脑超声调控提供了重要的转化前安全性依据。[18]
一项针对人体运动和感觉功能的系统综述同样指出：tFUS既可产生兴奋也可产生抑制效应，但方向高度依赖刺激参数、任务状态和脑区特性，现阶段最缺的正是统一的剂量学标准和足够规模的随机对照试验。[3]
血脑屏障开放：另一条赛道
聚焦超声除了直接调控神经元，还有另一种重要应用：可逆性地开放血脑屏障（BBB），以便将药物或其他治疗性分子递送到大脑。
血脑屏障是大脑的”保安系统”，它阻挡了绝大多数药物进入脑组织。当聚焦超声与静脉注射的微泡造影剂联合使用时，超声的声压会驱动微泡在血管内振荡，产生机械力短暂松开血管内皮细胞间的紧密连接，在局部形成可逆的”窗口”——通常在6–24小时内自然关闭，且无需手术。
在阿尔茨海默病患者中，MRI引导下的聚焦超声已在临床研究中实现了海马体和内嗅皮层区域的安全、精准血脑屏障开放。[16] 随访研究显示，接受重复血脑屏障开放的患者在6至12个月后总体安全性良好，认知表现未见加速下降。[17]
设备小型化方面也在快速推进。一项研究使用便携式经颅聚焦超声系统配合实时空化（cavitation）监测，在床旁完成了阿尔茨海默病患者的血脑屏障开放操作，展示了头戴式、可重复、无需固定MRI设备的干预平台可行性。[15] 这类设备进步对未来超声神经调控的门诊化、普及化同样具有参考意义。
标准化与可重复性挑战
尽管超声神经调控的前景令人振奋，但这个领域目前面临一个核心问题：不同实验室的结果难以重复。
ITRUSST联盟（一个由国际超声神经刺激研究者组成的标准化联盟）2025年发布的实践指南指出，不同实验室在以下方面存在显著差异，是造成结果难以比较和重复的核心原因：[2]
- 刺激频率：从250 kHz到1 MHz不等
- 占空比和脉冲重复频率：各实验室差异极大
- 声压估算方法：水中测量值与颅内实际值之间的校正方法不统一
- 颅骨校正：是否使用个体化CT/MRI进行声学路径校正差异显著
- 靶点导航：从体表标志定位到个体化影像引导，精度差别悬殊
- 报告规范：参数报告不完整，导致他人无法重现实验
这份实践指南的发布，反映了该领域已经意识到标准化问题的迫切性，并开始系统地推进共识建设。综述文献也普遍指出，超声神经调控的现有证据多来自小样本探索性研究，高质量的大样本随机对照试验仍然不足。[1][3]
安全性方面，现有人体研究的总体报告是：低强度经颅超声在短期内耐受性良好，未见严重不良事件。[1] 但长期重复使用的安全数据仍然有限，这也是未来研究需要系统收集的重要信息。
📌 要点回顾
- 技术原理：低强度聚焦超声通过机械波作用于神经细胞膜上的机械敏感离子通道（包括 Piezo1 和钙通道），改变神经元的放电状态，产生兴奋或抑制效应。[21][22]
- 核心优势：相比TMS和tDCS，超声的焦点可达毫米级，且能穿透颅骨作用于皮层下深部结构（如海马体、杏仁核、伏隔核），被视为”非侵入式深脑刺激”的潜在路径。[6]
- 持续效应：超声不仅产生即时效应，还可通过突触可塑性机制（包括谷氨酸受体介导的离子通道变化）产生持续数小时甚至更长的神经可塑性重塑。[25][23]
- 阿尔茨海默病：目前临床证据最为丰富，2025年发表的随机双盲交叉对照试验（60例患者）提示经颅脉冲刺激在认知和脑功能网络层面有积极信号，总体耐受性良好。[9]
- 精神疾病与成瘾：靶向杏仁核、伏隔核和前额叶的研究正在起步，初步临床数据提示可行性，但样本量小，尚处于概念验证阶段。[11][12][4]
- 参数双向性：超声既可兴奋也可抑制神经元，效果高度依赖刺激参数与靶点特性，参数优化是该领域的核心技术挑战。[3][20]
- 标准化问题：不同实验室在频率、声压估算、颅骨校正、导航方式等方面差异极大，可重复性不足是现阶段最主要的局限。ITRUSST联盟已于2025年发布实践指南以推动统一。[2]
📚 参考文献
- Sarica C et al. (2022). Human Studies of Transcranial Ultrasound neuromodulation: A systematic review of effectiveness and safety. Brain Stimulation. PMID: 35533835
- Murphy K et al. (2025). A practical guide to transcranial ultrasonic stimulation from the IFCN-endorsed ITRUSST consortium. Clinical Neurophysiology. PMID: 39933226
- Ho H et al. (2025). Neuromodulation effects of low-intensity transcranial focused ultrasound in human, a systematic review focusing on motor and sensory functions. Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation. PMID: 41316352
- Henn M et al. (2024). A systematic review of focused ultrasound for psychiatric disorders: current applications, opportunities, and challenges. Neurosurgical Focus. PMID: 39217636
- Beisteiner R et al. (2023). Ultrasound Neuromodulation as a New Brain Therapy. Advanced Science. PMID: 36961104
- Darmani G et al. (2022). Non-invasive transcranial ultrasound stimulation for neuromodulation. Clinical Neurophysiology. PMID: 35033772
- Darrow D et al. (2019). Focused Ultrasound for Neuromodulation. Neurotherapeutics. PMID: 30488340
- Beisteiner R et al. (2020). Transcranial Pulse Stimulation with Ultrasound in Alzheimer’s Disease-A New Navigated Focal Brain Therapy. Advanced Science. PMID: 32042569
- Matt E et al. (2025). Ultrasound Neuromodulation With Transcranial Pulse Stimulation in Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. PMID: 40009384
- Fuh J et al. (2026). Safety and efficacy of transcranial ultrasound stimulation for the treatment of Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasonics. PMID: 41046632
- Barksdale B et al. (2025). Low-intensity transcranial focused ultrasound amygdala neuromodulation: a double-blind sham-controlled target engagement study and unblinded single-arm clinical trial. Molecular Psychiatry. PMID: 40275098
- Rezai A et al. (2025). Focused Ultrasound Neuromodulation: Exploring a Novel Treatment for Severe Opioid Use Disorder. Biological Psychiatry. PMID: 39798597
- Cai X et al. (2026). Safety and efficacy of low intensity transcranial ultrasound stimulation for depression: A single-blind randomized controlled clinical study. Journal of Affective Disorders. PMID: 41232683
- Riis T et al. (2024). Noninvasive targeted modulation of pain circuits with focused ultrasonic waves. Pain. PMID: 39073370
- Bae S et al. (2024). Transcranial blood-brain barrier opening in Alzheimer’s disease patients using a portable focused ultrasound system with real-time 2-D cavitation mapping. Theranostics. PMID: 39113808
- Rezai A et al. (2020). Noninvasive hippocampal blood-brain barrier opening in Alzheimer’s disease with focused ultrasound. PNAS. PMID: 32284421
- Rezai A et al. (2023). Focused ultrasound-mediated blood-brain barrier opening in Alzheimer’s disease: long-term safety, imaging, and cognitive outcomes. Journal of Neurosurgery. PMID: 36334289
- Munoz F et al. (2022). Long term study of motivational and cognitive effects of low-intensity focused ultrasound neuromodulation in the dorsal striatum of nonhuman primates. Brain Stimulation. PMID: 35092823
- Yang P et al. (2018). Neuromodulation of sensory networks in monkey brain by focused ultrasound with MRI guidance and detection. Scientific Reports. PMID: 29789605
- Murphy K et al. (2024). Optimized ultrasound neuromodulation for non-invasive control of behavior and physiology. Neuron. PMID: 39079529
- Yoo S et al. (2022). Focused ultrasound excites cortical neurons via mechanosensitive calcium accumulation and ion channel amplification. Nature Communications. PMID: 35078979
- Zhu J et al. (2023). The mechanosensitive ion channel Piezo1 contributes to ultrasound neuromodulation. PNAS. PMID: 37098060
- Yoo S et al. (2018). Focused ultrasound brain stimulation to anesthetized rats induces long-term changes in somatosensory evoked potentials. International Journal of Imaging Systems and Technology. PMID: 29861548
- Weinreb E et al. (2022). Mechanistic insights into ultrasonic neurostimulation of disconnected neurons using single short pulses. Brain Stimulation. PMID: 35561960
- Clennell B et al. (2023). Ultrasound modulates neuronal potassium currents via ionotropic glutamate receptors. Brain Stimulation. PMID: 36731773