打开任何一本神经科学教材，翻到大脑皮层那页，你大概率会看到一张彩色拼图——不同颜色对应着不同的编号区域，密密麻麻标注着”第4区””第17区””第44区”。这张图的创作者是德国解剖学家科比宁安·布罗德曼(Korbinian Brodmann)，他在1909年用手术刀和显微镜，将人类大脑皮层切片、染色、逐一观察，划分出52个区域——那是一百多年前的事了。
令人惊叹的是，布罗德曼图谱在今天仍然被广泛使用。神经科学家说”布罗德曼44区”，每个人都知道那是语言相关的布洛卡区；说”布罗德曼17区”，对应的是初级视觉皮层。然而，随着MRI技术、连接组学和空间转录组学的兴起，现代脑科学已经描绘出远比布罗德曼精细得多的皮层地图。从一张手工切片图，到拥有数百个精确区域的三维概率图谱，这段历程折射出人类认识自身大脑的整个轨迹。
📋 目录
布罗德曼的遗产：细胞构筑学的起点
1909年，布罗德曼出版了他的划时代著作，将人类大脑皮层划分为52个区域。他的方法叫做细胞构筑学(cytoarchitectonics)——用尼氏染色法将神经元细胞体染色，在显微镜下观察不同皮层区域在细胞密度、细胞大小、细胞层分布（皮层共有六层）上的差异，以此划定区域边界。
大脑皮层从外到内分为六层（I-VI层），各层包含不同类型和密度的神经元。第I层（分子层）细胞稀少；第IV层（内颗粒层）在接受丘脑感觉投射的区域特别发达；第V层（内锥体层）含有巨大的贝兹细胞，是运动皮层的标志性结构。不同功能区在层次组织上的差异，正是细胞构筑学分区的核心依据。
布罗德曼的体系简洁而实用。时至今日，当神经科学家谈及初级运动皮层(BA4)、初级感觉皮层(BA1/2/3)、初级视觉皮层(BA17)或布洛卡语言区(BA44/45)时，用的仍是他一百多年前制定的编号。这套系统的生命力，来自于它将”不可见的微结构差异”转化成了一套可操作的空间语言。
然而，布罗德曼的图谱有一个根本性的缺陷：它是二维的、手工的，来自少数几个大脑标本，并且没有系统量化个体之间的差异。[5]
不只是细胞：Vogt学派与髓鞘构筑学
与布罗德曼同时代的科西诺·沃格特(Cécile Vogt)和奥斯卡·沃格特(Oskar Vogt)夫妇，以及后来的鲁道夫·尼尤文休斯(Rudolf Nieuwenhuys)，走了一条不同的路：他们关注的不是细胞体，而是神经纤维的髓鞘。
髓鞘构筑学(myeloarchitectonics)通过染色髓鞘（神经轴突的绝缘外层），观察不同皮层区在纤维层厚度、致密程度和径向束模式上的差异，由此划分区域。Vogt学派的分区结果往往比布罗德曼更细致，他们区分出多达200个以上的皮层区域。[7]
Vogt学派的工作在20世纪中叶曾经沉寂，但随着MRI技术能够在活体上映射皮层髓鞘含量，这套框架重新焕发出价值。现代研究发现，皮层的髓鞘含量与神经回路的复杂性、区域的功能特征密切相关，为”从布罗德曼到活体髓鞘分区”的理论整合提供了关键依据。[10]
髓鞘构筑学与细胞构筑学并非竞争关系，而是互补视角：前者揭示纤维连接层面的区域特征，后者揭示细胞组成层面的差异。两套系统在主要区域上高度一致，但在边界细节和亚区划分上各有侧重。[7]
另一套系统：Economo-Koskinas的107个区域
在布罗德曼的52区之外，奥地利神经学家康斯坦丁·冯·埃科诺莫(Constantin von Economo)和乔治·科斯基纳斯(Georg Koskinas)在1925年发布了一套更细致的分区体系，将皮层划分为107个区域，并配以精美的解剖插图和详细的细胞构筑描述。
由于发表语言（德文）和时代背景等原因，Economo-Koskinas体系在历史上不如布罗德曼体系流传广泛，但其精细程度丝毫不逊色。2007年的一项研究系统梳理了这107个皮层区与布罗德曼分区之间的对应关系，为两套历史体系的互译提供了可操作的参照框架。[20]
- 布罗德曼(1909)：52个区，细胞构筑学，至今最广泛引用
- Vogt-Vogt学派(1919-1926)：200+个区，髓鞘构筑学，更精细但使用较少
- Economo-Koskinas(1925)：107个区，细胞构筑学，与布罗德曼体系互补
经典图谱的局限：当脑沟骗了我们
经典图谱面临一个根本问题：它们依赖手工观察少数标本，且无法在三维空间中精确量化个体差异。当神经科学进入功能影像时代，这一缺陷变得愈发显著。
研究者发现，大脑宏观解剖地标（脑沟、脑回的形态）与真实的组织学边界之间常常并不吻合。简单说，用”中央沟前方”来定位运动皮层，在大多数人身上是对的，但在不同个体之间，这种对应关系可能差异很大。[6]
大脑皮层的折叠模式（脑沟脑回的走向和深度）在不同个体之间存在显著变异，即使是同卵双胞胎的折叠模式也并不完全相同。而皮层分区的边界由微结构（细胞类型、层次组织）决定，这些微结构特征与折叠模式的关系并不是简单的一一对应。因此，要精确定位某个功能区，仅靠”在哪条沟的哪一侧”是不够的。[6]
这一认识推动了两个方向的发展：一是将细胞构筑学推进到标准空间的三维概率图谱；二是利用MRI在活体上直接探测微结构差异，摆脱对尸体标本的依赖。[5]
活体分区的突破：MRI如何看见微结构
长期以来，皮层分区是”离体”工作——必须在死后解剖、染色、切片才能观察。21世纪初，MRI技术的进步开始打破这一壁垒。
关键发现来自对高分辨率MRI信号与组织学结果的对比研究：在同一大脑标本上，高分辨率MRI的皮层灰度剖面能够在一定程度上反映皮层的髓鞘构筑和细胞构筑差异。[8] 这说明MRI信号不只是形态学”影像”，还承载着微结构分区信息。
2011年，格拉瑟(Glasser)等人提出了一种基于T1加权/T2加权(T1w/T2w)比值图的方法，通过计算两种MRI序列的信号比值来估计活体皮层的髓鞘含量，并利用髓鞘含量的空间梯度来寻找皮层区域边界。在初级感觉皮层、初级运动皮层等区域，这种方法找到的边界与传统组织学边界表现出良好的一致性。[9]
皮层髓鞘含量高的区域（如初级感觉运动皮层、初级视觉皮层），T1加权信号相对较亮，T2加权信号相对较暗，因此T1w/T2w比值较高。不同功能区之间髓鞘含量的梯度变化，在MRI图像上形成可检测的边界信号，使得”活体皮层分区”成为可能。[9]
这一方法后来成为人类连接组计划(Human Connectome Project, HCP)多模态皮层分区的核心技术之一。结合功能连接、皮层厚度、任务激活等多种信息，现代MRI已经能够在活体上绘制出前所未有精度的皮层地图。[10]
另一项突破来自超高分辨率组织学数据。3D BigBrain计划利用一例捐献大脑的数万张超薄切片重建出20微米分辨率的三维全脑数字模型，并在此基础上自动提取皮层各层的边界，绘制出全脑范围内皮层层状结构的精细三维地图。[11] 这将传统二维切片层次学推进到了三维全脑水平。
现代三大图谱：Julich、HCP与Brainnetome
站在经典研究和新技术的肩膀上，21世纪出现了多个代表性的现代脑图谱，各自从不同角度切入皮层分区问题。
由科隆大学卡琳·阿穆茨(Katrin Amunts)团队主导的Julich-Brain，是细胞构筑学传统在现代计算框架下的延伸。他们系统分析了数十例人脑标本的皮层区细胞构筑，将每个区域的边界概率化——也就是说，不再给出一条”确定的边界线”，而是给出”这个区域出现在此位置的概率分布”。这种处理方式正视了个体间变异，使图谱能够诚实地反映真实生物学的不确定性。[1]
人类连接组计划(HCP)于2016年发布的MMP1.0图谱将皮层划分为每侧180个区域（双侧共360区），综合使用皮层髓鞘含量、皮层厚度、功能连接、任务激活模式和静息态激活五种模态，并通过多模态梯度寻找区域边界。这是迄今最精细的活体多模态皮层图谱之一，后来的HCPex扩展版进一步新增66个皮层下区，提升了体积空间的可用性。[2]
中国科学院自动化研究所蒋田仔团队提出的Brainnetome Atlas，走的是连接组驱动路线：利用扩散张量成像和静息态功能连接，分析每个区域与全脑其他区域的连接模式，以连接指纹的相似性为依据划定边界。最终将皮层划分为210个区和36个皮层下区，与传统解剖图谱相比，它强调的是”这个区域连接到哪里”而非”这里的细胞长什么样”。[3]
此外，经典的AAL(Automated Anatomical Labelling)图谱在2020年升级为AAL3，新增前扣带皮层的细分、丘脑15个亚区以及多种脑干和深部核团标注，进一步满足了功能影像定位和统计分析的实际需求。[4]
面对这么多并行存在的图谱，2018年一项系统综述比较了解剖、细胞构筑、连接驱动及随机分区等多种皮层分区方法，结论是：不同方法各有适用场景，没有哪一种是普适最优解。”节点如何定义”是脑网络研究的关键前提，研究目的决定了应该选择哪种图谱。[12]
个体差异：每个人的皮层地图都不一样
传统脑图谱描绘的是”平均大脑”——将多个个体的数据对齐叠加后，给出一个群体代表性的分区。但随着个体化神经科学的兴起，研究者越来越关注：每个人自己的皮层地图有多独特？
2020年的一项研究基于扩散MRI纤维追踪，提出了个体化皮层分区框架：利用每个人自己的白质连接模式来生成其独特的皮层分区，而非直接套用群体平均图谱。研究发现，这种方法能够生成稳定且可重复的个体级分区，且在某些区域与解剖标准分区存在系统性差异。[13]
另一项研究在梭状回(fusiform gyrus)中同时比对了同一个体的MRI数据和定量细胞学分析，探索宏观地标、微结构边界与功能特异性三者之间的对应关系。这类研究揭示了在同一个体内验证影像分区的必要性和可行性。[14]
2018年的一项研究提出了形态相似性网络(Morphometric Similarity Networks)：通过综合多种MRI形态参数（皮层厚度、表面积、折叠度等），计算不同皮层区之间的形态相似性，构建全脑网络。研究发现，这一网络的模块结构能够重现已知的细胞构筑分区，并与基因共表达模式和个体认知差异相关联。这提示宏观MRI特征在一定程度上映射着微观皮层组织的规律。[15]
从区域到网络：皮层地图的新维度
现代脑图谱的一个重要演化，是从”区域地图”走向”区域-网络一体化图谱”。
单个皮层区的功能，很大程度上由它参与的网络决定。2019年的一项研究利用静息态功能连接，构建了皮层与皮层下核团之间的网络社区结构，将感觉、运动、注意、默认模式、认知控制等多个已知网络延伸到皮层下空间，描绘出更完整的脑组织原则。[16]
不仅如此，2005年一项来自巴特尔斯(Bartels)等人的工作提出了时间构筑学(chronoarchitecture)的概念：以自然观看状态下不同皮层区激活时间序列的相关结构作为分区依据——即用”活动时间指纹”而非细胞形态或空间连接来定义皮层亚区。这为皮层地图引入了时间维度，说明皮层分区的原则可以从空间组织延伸到时间组织。[19]
- 细胞构筑学：神经元形态、密度、分层——布罗德曼的传统
- 髓鞘构筑学：髓鞘纤维层厚度和模式——Vogt学派的传统，现可用MRI测量
- 连接构筑学：白质连接和功能连接指纹——Brainnetome的路线
- 活动时序：静息或任务下的时间激活模式——时间构筑学
- 分子特征：基因表达、受体分布——空间转录组时代的最新维度
皮层分区从何而来：发育视角
皮层分区图谱回答了”哪里是什么”，但还有一个更根本的问题：这些区域是怎么出现的？
2023年一项综述从发育神经生物学角度梳理了皮层功能域的形成机制：不同皮层区在发育过程中具有区域特异性的基因表达模式，这些基因调控了神经前体细胞的分化方向、投射模式和细胞命运。[17]
在发育过程中，皮层分区受到两类信号的共同塑造：一是来自皮层前体区的内在分子梯度（如特定转录因子的空间表达梯度），二是来自丘脑感觉投射的外在活动依赖性信号。两者协作，将最初均质的神经上皮塑造成具有功能特异性的多区域皮层。[17]
发育视角补充了纯图谱研究的不足：皮层分区不只是静态的解剖事实，而是动态发育过程的结果。理解分区如何在发育中形成，有助于解释为何不同物种的皮层地图呈现出既相似又有所差异的格局。
最新前沿：分子标记与空间转录组
如果说过去的皮层分区依赖形态和连接，那么最新的前沿已经延伸到了分子层面。
2025年，一项发表于《自然》的研究利用空间转录组(spatial transcriptomics)技术对人类皮层进行系统分析，揭示了皮层不同层次和不同区域各自具有稳定的分子标记谱——不同皮层区的基因表达模式在空间上形成清晰的分界，与细胞形态和连接差异高度吻合，但同时提供了独立的分子维度证据。[18]
空间转录组技术能够在保留组织空间位置信息的同时，测量每个细胞或每个空间像素点的基因表达量。这意味着研究者第一次能够直接问：在视觉皮层和额叶皮层之间，哪些基因是差异表达的？这些分子边界和传统组织学边界是否一致？2025年的研究表明，皮层区域特异性分子标记稳定存在，且与皮层层次结构相互交织，将脑图谱推向了”多组学”时代。[18]
从布罗德曼1909年用显微镜手工划分52个区，到今天利用空间转录组在分子层面绘制皮层地图，这段旅程跨越了一个多世纪。每一代技术都带来了更精细的分辨率和更深的理解维度：从细胞到纤维，从形态到连接，从连接到时序，再到如今的分子表达。
但这也带来了一个新问题：各种方法划出的边界并不总是一致的。细胞构筑学的边界、连接指纹的边界、功能激活的边界、基因表达的边界——它们有时重合，有时错位。这不是方法论的缺陷，而是真实生物学复杂性的体现：皮层区域的”边界”本来就不是一条线，而是多个维度上各自连续变化的梯度汇聚而成的模糊过渡带。[12]
📌 要点回顾
- 布罗德曼(1909)奠定基础：利用细胞构筑学将皮层划分为52个区，至今仍是最广泛引用的分区语言，但缺少三维标准空间中的个体差异信息。[5]
- Vogt学派提供髓鞘视角：从神经纤维髓鞘特征划定200+皮层区，与细胞构筑学互补，在MRI髓鞘映射兴起后重获关注。[7]
- 宏观地标不等于微结构边界：脑沟脑回的形态与真实皮层分区边界常常不吻合，导致仅靠解剖标志定位存在系统误差。[6]
- MRI打开活体分区大门：T1w/T2w髓鞘比值图使在活体上定位皮层微结构边界成为可能，是现代多模态图谱的方法基础。[9]
- 三大现代图谱各有侧重：Julich-Brain走细胞构筑概率化路线，HCP多模态图谱综合五种活体信号，Brainnetome Atlas依托连接组划分——选用哪个取决于研究目的。[1][2][3]
- 个体差异是真实存在的：每个人的皮层分区在细节上并不完全相同，基于个体连接模式的个体化分区框架正在发展。[13]
- 空间转录组带来分子维度：2025年的研究证明皮层分区具有稳定的分子标记，将脑图谱推向多组学时代。[18]
📚 参考文献
- Amunts K et al. (2020). Julich-Brain: A 3D probabilistic atlas of the human brain’s cytoarchitecture. Science. PMID: 32732281
- Huang C et al. (2022). An extended Human Connectome Project multimodal parcellation atlas of the human cortex and subcortical areas. Brain Structure & Function. PMID: 34791508
- Fan L et al. (2016). The Human Brainnetome Atlas: A New Brain Atlas Based on Connectional Architecture. Cerebral Cortex. PMID: 27230218
- Rolls E et al. (2020). Automated anatomical labelling atlas 3. NeuroImage. PMID: 31521825
- Amunts K et al. (2001). Advances in cytoarchitectonic mapping of the human cerebral cortex. Neuroimaging Clinics of North America. PMID: 11489732
- Amunts K et al. (2007). Cytoarchitecture of the cerebral cortex–more than localization. NeuroImage. PMID: 17870622
- Nieuwenhuys R et al. (2013). The myeloarchitectonic studies on the human cerebral cortex of the Vogt-Vogt school, and their significance for the interpretation of functional neuroimaging data. Brain Structure & Function. PMID: 23076375
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- Bartels A et al. (2005). The chronoarchitecture of the cerebral cortex. Philosophical Transactions of the Royal Society B. PMID: 15937010
- Triarhou L et al. (2007). A proposed number system for the 107 cortical areas of Economo and Koskinas, and Brodmann area correlations. Stereotactic and Functional Neurosurgery. PMID: 17534133