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成年大脑还能长出新神经元吗

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📖 基础知识 📅 2026年3月 ⏱ 阅读约 10 分钟

你或许学过”人出生时神经元数量最多，之后只减不增”。这个说法曾是神经科学的铁律，教科书里白纸黑字写着。然而过去三十年，一系列研究陆续打破了这一认知——成年人的大脑，在特定区域，确实仍在持续产生新的神经元。这个过程叫做成体神经发生(adult neurogenesis)，而它的核心舞台，是你大脑深处一个形如海马的结构。

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什么是成体神经发生？

成体神经发生(adult neurogenesis)，是指在成年有机体的大脑中，神经干细胞(neural stem cells, NSCs)持续增殖、分化，最终形成功能性新神经元的过程[2]。

这个概念初看违反直觉：大脑不是个高度特化、几乎不更新的器官吗？没错，大多数脑区的神经元确实从胎儿期就固定下来，终身不再更替。但有几个特殊的”神经发生龛(neurogenic niche)”是例外——其中研究最深入、证据最充分的，是海马体(hippocampus)的齿状回(dentate gyrus, DG)。

🧠 海马体：记忆的入口闸门

海马体位于颞叶内侧，左右各一，形似海马。它是大脑最重要的记忆中转站，负责将短期记忆转化为长期记忆，同时参与空间导航。阿尔茨海默病最早累及的区域之一，正是海马体。

齿状回(DG)：海马体的一个亚区，是成体神经发生的核心发生地。神经干细胞在这里驻扎，持续产生新生神经元并整合进现有回路。

新神经元从哪里来？

神经发生并非凭空造出神经元，而是一个多步骤的细胞发育过程：

⚡ 神经发生的细胞进程

  1. 静息态神经干细胞激活：齿状回中处于静息状态的NSCs被特定信号激活，开始增殖
  2. 神经祖细胞扩增：激活的NSCs分裂产生神经祖细胞(neural progenitor cells, NPCs)
  3. 神经元命运确定：NPCs分化为未成熟神经元
  4. 突触整合：未成熟神经元伸出树突和轴突，与周围回路建立突触连接
  5. 功能成熟：约4-6周后，新生神经元具备完整功能，融入海马神经网络

这一过程中，约一半以上的新生细胞会在成熟前凋亡——只有通过”竞争考核”、成功建立突触连接的才能存活[6]。

在关键的突触整合期，新生神经元会经历一个独特的”超塑性窗口(critical period of heightened synaptic plasticity)”。研究发现，在这段时期，新生神经元的线粒体融合活动显著增强——这种线粒体动力学的变化，为突触形成所需的高能耗过程提供能量支撑[16]。

人类大脑确实有神经发生吗？

在小鼠和大鼠中，成体神经发生已被大量实验证实。但人类大脑是否也有同样的过程，争议长达数十年，核心挑战在于：活体脑组织无法轻易取样观察。

2013年，瑞典科学家 Spalding 等人用了一个绝妙的方法——核弹试验遗留的 ¹⁴C 同位素。冷战时期的核武器试验在大气层留下了大量 ¹⁴C，随后被生物体摄入并整合进 DNA。由于核试验后大气 ¹⁴C 浓度随时间可测，通过检测神经元 DNA 中的 ¹⁴C 浓度，就能精确推算这些神经元的”出生年份”。

🔬 核弹碳定年法揭示的人类神经发生

Spalding 等人分析了死后人脑海马样本的 ¹⁴C 含量，建立了完整的海马细胞周转动力学模型。结果显示：

  • 人类海马齿状回中，存在大量在成年后才出生的神经元
  • 每年约有 1.75% 的齿状回神经元被更新
  • 这个比例虽然低于啮齿类，但绝对数量仍相当可观，足以具备功能意义

这是首个利用物理方法直接测定人类神经元年龄的研究，提供了强有力的直接证据[9]。

2018年，Boldrini 等人对 14 至 79 岁健康人的整块海马尸检标本进行分析，发现神经祖细胞数量、未成熟神经元数量在整个成年期保持相对稳定，即便到了老年也未见明显缺失[17]。

2019年，Moreno-Jiménez 等人通过优化的免疫组化方法，在神经学健康的人类海马中检测到了大量未成熟神经元的存在，数量可达约数万个，且这些细胞在阿尔茨海默病患者中数量急剧减少[19]。

2021年，Terreros-Roncal 等人在《Science》发表了对多种神经退行性疾病死后人脑的系统研究，同样确认了健康人脑中成体神经发生的存在[11]。

科学界的争议

尽管上述证据令人振奋，但这一领域并非铁板一块。2018年，一项发表于《Nature》的研究提出了相反意见，认为成体人类神经发生在童年后便急剧减少、几乎消失——这与多数研究结论形成了直接矛盾。

争议的根源，很大程度上来自技术层面的差异：

ℹ️ 为什么同一问题会有截然相反的结论？

  • 组织固定方式不同：死后大脑的固定时间和方法会影响未成熟神经元标志物的保存质量
  • 抗体特异性问题：检测未成熟神经元常用的 DCX（双皮质素）抗体，在人脑中可能有非特异性结合
  • 样本来源差异：脑库样本的死亡原因、生前状态、取样方式各不相同
  • 年龄段覆盖不同：各研究纳入的年龄范围差异较大

2022年，Zhou 等人在《Nature》发表了迄今为止最全面的人类海马单细胞转录组研究，覆盖从胎儿期到老年的完整生命周期。他们检测到了具有未成熟颗粒细胞(immature dentate granule cells)特征的细胞群体，并描绘了其跨越整个生命周期的分子图谱，为成体神经发生在人类大脑中的存在提供了独立的转录组学佐证[18]。

2023年，一篇发表于《Neuron》的综述系统梳理了单细胞转录组研究领域，指出现有技术虽有助于”和解”部分争议，但要彻底厘清人类成体神经发生的程度，仍需更统一的技术标准和更大规模的多中心研究[15]。

总结现有共识：多数研究支持成年人类海马体中存在神经发生，但其规模、速率以及对认知功能的具体贡献，仍存在不确定性。

新生神经元有什么用？

新生神经元并非”装饰品”，它们在成熟后会真正整合入海马回路，参与特定的认知功能。

🧠 成体神经发生的功能角色

  • 模式分离(pattern separation)：帮助大脑区分相似但不同的记忆，避免混淆。例如记住”今天停在B区2层”而非上周同一车场的位置
  • 记忆编码灵活性：新生神经元在超塑性窗口期更容易被激活，赋予海马网络更高的学习灵活性
  • 情绪调节：齿状回神经发生与抑郁、焦虑状态密切关联；抗抑郁药物氟西汀(fluoxetine)和有氧运动均可上调齿状回神经发生[4]
  • 认知灵活性：神经干细胞活动维系着整体认知弹性和情绪稳定性[6]

综述研究表明，成体神经发生”支撑着重要的大脑功能，如学习和记忆”，而其在衰老中的减少，可能是老年认知衰退的重要原因之一[20]。

衰老与神经发生的衰退

如果说成体神经发生是大脑的一种自我更新能力，那么坏消息是：这种能力随年龄增长而明显下降[2]。

在机制层面，衰老主要通过以下途径削弱神经发生：

🧠 衰老如何压制神经发生？

  • NSC静息化加深：老年大脑中，神经干细胞越来越倾向于保持”休眠”状态，不被激活[6]
  • 表观遗传锁定：表观遗传调控因子（如组蛋白去乙酰化酶、DNA甲基化）随年龄推移，逐渐”锁住”NSC的静息状态，使其难以被重新激活[6]
  • 线粒体应激积累：单细胞测序显示，老年小鼠齿状回中，激活态NSCs/神经祖细胞的线粒体蛋白折叠应激(UPRmt)显著增加，损害其增殖能力[12]
  • 体细胞突变积累：随年龄增长，神经元DNA中的体细胞突变不断积累，可能影响细胞功能和分裂能力[14]

理解这些机制，为将来通过靶向干预逆转神经发生衰退提供了切入点。例如，针对线粒体UPRmt通路的干预，已在动物实验中被证明可以部分恢复老年大鼠的神经发生水平[12]。

另一候选靶点是 Klotho 蛋白。Klotho 是一种公认的抗衰老因子，动物实验表明长期给予可溶性 Klotho 处理，可增强神经发生并改善认知灵活性，同时减少年龄相关的神经病理变化[13]。

阿尔茨海默病与神经发生的关联

在神经退行性疾病中，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)与成体神经发生的关系研究最为深入，结论也最为一致：AD 患者的海马神经发生显著低于同龄健康对照[19]。

🔬 AD 与成体神经发生的关键发现

  • 在 AD 早期阶段，海马神经发生就已明显下降，早于典型记忆症状出现[3]
  • AD 患者海马中新生神经元的数量，与其认知状态呈正相关——神经发生越低，认知损害越重[5]
  • AD 啮齿类模型中，在经典 AD 病理（淀粉样斑块、tau 缠结）出现之前，神经发生就已减少[5]
  • 反向实验中，增强神经发生可以在 AD 模型中产生保护效应[5]
  • 在多种其他神经退行性疾病（帕金森、路易体痴呆、额颞叶痴呆等）的死后人脑样本中，均观察到成体神经发生的异常，包括形态发育受损和标志物表达改变[11]

这提示：成体神经发生不仅仅是衰老和疾病的”受害者”，它的减少本身可能是认知功能受损的一个主动参与机制。通过恢复神经发生来延缓或逆转AD的认知损害，已成为该领域一个值得探索的治疗方向[3][8]。

哪些因素能促进神经发生？

尽管本文是科普向，但科学研究确实鉴定了若干可调节神经发生的因素，值得了解。

有氧运动：目前证据最充分的促进因素

有氧运动（尤其是跑步）是目前证据最强、最一致的神经发生促进手段。运动通过多条通路发挥作用：

🧠 运动促进神经发生的分子机制

  • 组织蛋白酶B(Cathepsin B, CTSB)通路：跑步可激活骨骼肌，使其分泌 CTSB 蛋白进入血液；CTSB 穿越血脑屏障，直接促进海马神经发生，并与记忆功能改善相关[1]
  • 硒蛋白P(Selenoprotein P, SEPP1)通路：运动促进骨骼肌分泌抗氧化硒转运蛋白 SEPP1，后者通过受体 LRP8 促进海马神经发生；动物实验显示，SEPP1 介导的通路足以逆转海马损伤和衰老引起的学习缺陷[10]

这两条通路共同揭示了运动”外周-大脑”轴的分子基础：骨骼肌作为内分泌器官，通过血液中的分子信使，远程调控大脑神经发生。

其他已有研究报告的促进因素

ℹ️ 多种因素影响神经发生水平

  • 饥饿激素(Ghrelin)：来自胃部的 Ghrelin 在能量限制时释放，可促进海马神经发生，并参与记忆调节；其功能失调与认知衰退和神经退行性疾病有关[7]
  • 抗抑郁药物氟西汀(Fluoxetine)：氟西汀（百忧解/SSRI类）可上调海马齿状回的神经发生，这被认为是其抗抑郁作用的重要机制之一[4]
  • Klotho 蛋白：抗衰老因子，动物实验中增强神经发生和认知功能[13]
  • 负向因素：慢性压力、睡眠剥夺、过量酒精均被报告对神经发生有抑制作用

📌 要点回顾

  • ✅ 成年大脑确实能产生新神经元——这一过程主要发生在海马体的齿状回，称为成体神经发生
  • ✅ 直接证据来自 ¹⁴C 碳定年研究：人类海马每年约有 1.75% 的神经元被更新[9]
  • ✅ 新生神经元在认知功能中发挥真实作用：包括记忆编码灵活性、模式分离和情绪调节
  • ⚠️ 科学界仍存在争议：人类神经发生的规模与功能贡献尚未完全确定，主要源于技术方法的差异
  • 📉 神经发生随年龄衰退：机制涉及NSC静息化、表观遗传锁定和线粒体应激
  • 🔴 AD患者神经发生显著降低，且早于典型病理症状出现；恢复神经发生是潜在的治疗方向
  • 🏃 有氧运动是目前证据最强的促进手段，通过骨骼肌分泌 CTSB 和 SEPP1 等分子远程调控大脑

参考文献

  1. Moon H, et al. Running-Induced Systemic Cathepsin B Secretion Is Associated with Memory Function. Cell Metabolism. 2016. PMID: 27345423
  2. Culig L, et al. Neurogenesis in aging and age-related neurodegenerative diseases. Ageing Research Reviews. 2022. PMID: 35490966
  3. Salta E, et al. Adult hippocampal neurogenesis in Alzheimer’s disease: A roadmap to clinical relevance. Cell Stem Cell. 2023. PMID: 36736288
  4. Micheli L, et al. Depression and adult neurogenesis: Positive effects of the antidepressant fluoxetine and of physical exercise. Brain Research Bulletin. 2018. PMID: 30236533
  5. Geigenmüller J, et al. The relationship between adult hippocampal neurogenesis and cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia. 2024. PMID: 39166771
  6. Zocher S, et al. Epigenetic aging in adult neurogenesis. Hippocampus. 2023. PMID: 36624660
  7. Davies J, et al. Ghrelin mediated hippocampal neurogenesis. Vitamins and Hormones. 2022. PMID: 35180932
  8. Choi S, et al. Adult neurogenesis in Alzheimer’s disease. Hippocampus. 2023. PMID: 36748337
  9. Spalding K, et al. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Cell. 2013. PMID: 23746839
  10. Leiter O, et al. Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging. Cell Metabolism. 2022. PMID: 35120590
  11. Terreros-Roncal J, et al. Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis. Science. 2021. PMID: 34672693
  12. Wang C, et al. The mitochondrial unfolded protein response regulates hippocampal neural stem cell aging. Cell Metabolism. 2023. PMID: 37146607
  13. Roig-Soriano J, et al. Long-term effects of s-KL treatment in wild-type mice: Enhancing longevity, physical well-being, and neurological resilience. Molecular Therapy. 2025. PMID: 39988871
  14. Lodato M, et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science. 2018. PMID: 29217584
  15. Tosoni G, et al. Mapping human adult hippocampal neurogenesis with single-cell transcriptomics: Reconciling controversy or fueling the debate? Neuron. 2023. PMID: 37015226
  16. Kochan S, et al. Enhanced mitochondrial fusion during a critical period of synaptic plasticity in adult-born neurons. Neuron. 2024. PMID: 38582081
  17. Boldrini M, et al. Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell Stem Cell. 2018. PMID: 29625071
  18. Zhou Y, et al. Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan. Nature. 2022. PMID: 35794479
  19. Moreno-Jiménez E, et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Nature Medicine. 2019. PMID: 30911133
  20. Lupo G, et al. Adult neurogenesis and aging mechanisms: a collection of insights. Scientific Reports. 2023. PMID: 37872391